マッカーシー演じるアビー・イェーツとウィグの演じるエリン・ギルバートは、ともにニューヨークに暮らす研究者だ。彼女たちは、科学の力を使って幽霊の存在を証明しようとして周囲からの支持と信用を失ってしまう。知的ではあるが、セクシーという基準には当てはまらない独立した女性である彼女らを、ハリウッド映画における孤独なはみ出し者として書き流すことは簡単だ。いくらフェイグ監督が、『ブライズメイズ 史上最悪のウェディングプラン』『デンジャラス・バディ』『SPY／スパイ』のような素晴らしい女性中心のヒット作でその名を知られているからといって、彼に対する性差による誹謗中傷もいい加減にしてほしい。
物語のあらすじは次のようなものだ。超常現象によって消し去ってしまいたいような秘密の過去がバレてしまい、人間関係に亀裂が生じたエリンは、アビーとメカオタクで映画『007』に登場するQも嫉妬しそうなクールなガジェット発明家ホルツマン（ケイト・マッキノン）とチームを組む。その後、中華料理屋の2階にあるみすぼらしい彼女たちの本部にパティ・トーランが新たに加わる。彼女は地下鉄職員だったが、線路の轍の上にいたゴーストによって職をおびやかされ、ゴーストバスターズのメンバーとなる。どんな状況でも絶好調な、映画『マイティ・ソー』のソー役で知られるクリス・ヘムズワースは、イケメンだが頭が悪くて仕事が全くできない受付係のケヴィンを演じる（エリンだけは彼のたくましい腹筋に関心を持っているようだ）。本作には、そんな軽い女のジョークが驚くほど多く詰め込まれている。
